A 46,XX ovotesticuláris DSD és a 46,XX testiculáris DSD etiológiai hátterében közös genetikai okok mutathatók ki, és nem választhatók külön élesen, ezért a két forma genetikai hátterét a következőkben egységesen tárgyaljuk.

Ovotesticuláris DSD 80 százalékban 46,XX kariotípus mellett fordul elő, de 15 százalékban 46,XY kariotípus mellett is előfordulhat (lásd később). 5 százalékban 46,XX/46,XY mozaicizmushoz társul (kimérizmus) (Lásd az előző fejezetben. Szerk.).

46,XX ovotesticuláris DSD esetén az ovotestis jelenléte mellett petefészek vagy here is kimutatható. A petefészekszövet egyes megfigyelések szerint gyakrabban található a bal oldalon, a hereszövet pedig a jobb oldalon. Az ovotestisben rendszerint a petefészekszövet válik funkcionálissá, és a hereszövet visszafejlődhet, intersticiális fibrózis következik be. Lehetséges a Müller-cső és Wolff-cső származékok keveréke; a legtöbb betegnél méh vagy egyszarvú méh figyelhető meg. A külső nemi szervek ambivalensek különböző fokú virilizációval, miközben ritkán normális női nemi szervek figyelhetők meg.

46,XX testiculáris DSD esetén a fenotípus gyakrabban férfi, de néhány esetben a nemi szervek ambivalensek. Körülbelül 10–15 százalékban mutatható ki különböző mértékű hypospadiasis, nincs petefészekszövet. Gyakrabban alacsonyabb testalkatúak, azoospermiával, és gyakrabban fordul elő rejtettheréjűség.

Az ovotesticuláris DSD vagy testiculáris DSD leggyakoribb oka az apai meiózis során az X és az Y kromoszóma között bekövetkező hibás crossing over (normális esetben az ún. obligát crossing over csak a PAR1 régiót érinti), amelynek révén a hím-determináló SRY gén (Sex-Determining Region Y) áthelyeződik az X kromoszómára. Az ilyen transzlokációs X kromoszómát hordozó spermium általi megtermékenyítés az oka a fejlődési rendellenességnek. A 46,XX testiculáris DSD esetek 80 százalékában az SRY gén jelenléte önmagában elégséges a here kialakulásához. Az érintett pácienseknek férfi vagy nem egyértelmű külső nemi szervei vannak, és nincsenek Müller-vezeték eredetű képleteik sem.

Az SRY gén a SOX géncsalád tagja, amelybe sok, egyedfejlődést szabályozó gén tartozik. Így nem meglepő, hogy ezek közül néhánynak a mutációi szintén okozhatnak 46,XX testiculáris vagy ovotesticuláris DSD-t.

Bár az X kromoszomális lokalizációjú (Xq27.1) SOX3 gén (SRY-BOX Trascription Factor 3) expressziója rendkívül alacsony a fejlődő gonádban, és loss-of-function, azaz funkcióvesztéses mutációi sem okoznak 46,XX testiculáris, illetve ovotesticuláris DSD-t néhány esetben az ehhez a locushoz köthető kromoszómaszerkezeti átrendeződések – mikroduplikációk, mikrodeléciók és egy nagyobb (6 Mb) duplikáció – mégis ehhez a kórképhez vezettek. Ma úgy vélik, hogy nem annyira a gén expressziójának mértéke, mint inkább az ektópiás expresszió ténye felelős a rendellenes differenciálódásért. Erre utalhat az is, hogy a testiculáris esetekben a szövettani vizsgálatok atrófiás hereszövetet azonosítottak, illetve a gonádokat és a külső nemi szerveket érintő fejlődési eltérésen kívül más tüneteket is észleltek, például micocephaliát, fejlődési/növekedési elmaradást.

Az autoszomális (17q24-25) SOX9 gén (SRY-BOX Trascription Factor 9) vagy a gén szabályozó régiójának duplikációi szintén 46,XX testiculáris vagy ovotesticuláris DSD-t okoznak. Erről a génről ma már köztudott, hogy központi szerepet játszik a hím-determináló SRY gén által kiváltott SOX9 autoregulációs hurok indukálta hím nemi differenciálódásban.

A női nemi determinációban jelenlegi tudásunk szerint kulcsszerepet játszó „master” gén, a szintén autoszomális (1q34.3) RSPO1 gén (R-Spondin 1) az R-spondin-1 jel molekulát kódolja. Szerepére olyan, a gén mutációit homozigóta formában hordozó 46,XX testiculáris és ovotesticuláris DSD-s betegek vizsgálata mutatott rá, akik a gonádokat érintő elváltozások mellett palmoplantáris keratosisban és/vagy bőrrákban (laphám carcinoma) is szenvedtek.

Ennek a gének az azonosítása rávilágított arra, hogy a női nem kialakulásához nem elég az Y kromoszóma és így az SRY gén hiánya, vagyis ez nem egy „automatikusan bekövetkező” – a komputerterminológiát használva – ún. default út, hanem számos pozitív induktor gén hatása és kölcsönhatása kell hozzá. A nem mutáns RSPO1 gén valószínűleg a WNT4 gén (Wnt Family Member 4, korábbi nevén Wingless-Type MMTV Integration Site Family Member 4) által indukált ß-catenin (CTNNB1) jelátviteli út segítségével indukálja az ovarium granulosa sejtjeinek differenciálódását.

A WNT4 gén autoszomális lokalizációjú (1q35), és szintén egy szolubilis szignál molekulát kódol, amelynek a sejtmembrán receptorához való kötődése indukálja a ß-catenin útvonalat. E gén ritka mutációi közül a heterozigóta formában manifesztálódó a Müller-cső abnormális fejlődését és 46,XX DSD-t okoz, változó mértékű virilizációval. Eddig egyetlenegy vérrokon családban írtak le egy másik WNT4 gén mutációt, amely AR öröklődést mutat, és amely homozigóta formában embrionális halálhoz vezet; itt a SERKAL syndroma (SEx Reversion, Kidney, Adrenal and Lung dysgenesis) a halál oka, nem pedig a testiculáris/ovotesticuláris DSD.

Az NR5A1 gén (Nuclear Receptor Subfamily 5 Group A Member 1, korábbi nevén SF-1, Steroidogenic Factor 1) terméke egy ún. orphan, azaz árva nukleáris receptor, ahol a DNS-hez kötődő és más gének transzkripcióját aktiváló fehérje ismert, de a mai napig nem sikerült egyértelműen azonosítani a ligandot. E gén heterozigóta mutációi korai petefészek-elégtelenséget (Premature Ovarian Insufficiency, POI) okoznak, ahol az abnormális ovariumban sem follikulusok, sem csírasejtek nincsenek.

Az NR5A1 gén sejttípus- és promóterfüggő koaktivátora és korepresszora az NR0B1 gén (Nuclear Receptor Subfamily 0 Group B Member 1, korábbi nevén DAX1 gén, Dosage-Sensitive Sex Reversal, Adrenal Hypoplasia Critical Rregion, on Chromosome X) által kódolt szabályozó molekula. Az ezt magában foglaló X kromoszomális régió (Xp11.21–11.23) delécióját egyetlenegy 46,XX DSD-s esetben írták le. Más funkcióvesztéses (loss-of-function) mutációi congenitális adrenális hypoplasiával és hypogonadotróp hypogonadismussal társultak.

Végül még két génről tennék említést, habár valószínű, hogy további – jelenleg még nem ismert – gének is szerepet játszhatnak a 46,XX DSD ovotesticuláris és testiculáris kórkép kialakulásában.

A relatíve nemrégen azonosított X kromoszómás MAMLD1 gén (Mastermind-Like Domain-Cotaining Protein 1) egy feltételezett transzkripciós koaktivátor molekulát kódol, amelynek funkciónyeréses missens mutációja homozigóta formában csíkgonádot, Müller-vezeték-hiányt és nem egyértelmű külső nemi szerveket eredményezett.