A syndroma klinikai jellemzői a genetikai elváltozásokkal és a hypergonadotrop hypogonadismus hatásával állnak összefüggésben.

Ritkábban már születéskor valamilyen genitális rendellenesség (micropenis, rejtett heréjűség, hypospadiasis, scrotum bifidus) jelen lehet, azonban észrevehető arcdysmorphiájuk nincs a gyermekeknek, és általában nem különböznek a 46,XY kariotípusú kortársaiktól. Gyermekkorban a magasabb termet, hosszabb végtagok, kisebb fejkörtérfogat, beszéd-, nyelvi és tanulási nehézségek, társas-érzelmi készségek és az adaptív viselkedési deficit kelthetik a Klinefelter syndroma gyanúját.

Bár a pubertás általában beindul, az elégtelen tesztoszteron termelés fokozódó feminizáló hatást vált ki: gyakori a nőies mell (gynecomastia), hiányzó vagy gyér arc- és test szőrzet, nőies nemi szőrzet. A 25 éves életkor után a KS betegek 80%-a leginkább hypogonadizmusra jellemző tünetekre panaszkodik. Az éritettek általában zárkózottak, passzívak, keveset törődnek a saját gondozásukkal, gyakran személyiségi és magatartási problémákkal küzdenek.