Ritkábban örökletesnek tekintjük a rákot – ez akkor fordul elő, amikor a rákhoz vezető génhibák sorozatának első tagja öröklődött. A daganatképződéshez általában génhibák sorozata vezet. Ebben az esetben a rák kockázatát növelő genetikai mutáció örökölhető, ha a szülő petesejtjében vagy hímivarsejtjében jelen van. Ez az öröklött genetikai hajlam a daganatképződés első lépése lehet a további életben. Örökletes rák gyanúja merül fel, ha egy családban két vagy több tag ugyanarról az oldalról érintett, és a betegség gyakran több generációban is előfordul. Multiplex, kétoldali megjelenés vagy fiatalabb életkor (<40 év) szintén utalhat csíravonal hajlamra.

A tumorgenezisben részt vevő gének általában az onkogének vagy tumorszuppresszorok közé sorolhatók:

1. A protoonkogének normális sejtgének, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését és differenciálódását, azonban gyakran károsodnak (pl. funkciónyerő mutáció, gain-of-function mutation) és onkogénekké válnak. Egy sejtben az onkogén egy példányának károsodása elindíthatja a tumorgenezist.

2. A tumorszuppresszor géneket funkcióvesztő mutációk (loss-of-function mutation) érhetik, ami daganat kialakulásához vezet. Egy sejtben mindkét allél károsodnia kell a tumorszuppresszor funkció inaktiválásához, így kialakul a betegség. Funkció alapján különböző típusát különítjük el a géneknek:

a.) A kapuőr gének (gatekeeper) felelősek a sejtnövekedés szabályozásáért vagy gátlásáért.

b.) Míg a gondozó gének (caretaker) olyan gének, amelyek felelősek más gének fiziológiás állapotban tartásáért, nevezetesen a genom stabilitásának fenntartásáért. Például a különböző DNS-javító gének, amelyek fenntartják a genom integritását, gondozó génnek számítanak, és károsodásuk lehetővé teszik a genetikai mutációk felhalmozódását.

c.) Vannak tumorszuppresszor gének, amelyek sokrétű funkciójuk miatt a kapuőrök és a gondozó gének közé sorolhatók, mint például a TP53 gén.

Bár potenciálisan bármely génnek szerepe lehet a daganatképződésben, legjobb tudásunk szerint úgy tűnik, hogy csak az onkogének és a tumorszuppresszor gének esetén van jelentős hatása a sejtosztódásra, mivel közvetlen hatásuk van a sejtproliferációval kapcsolatos jelátviteli útvonalakra.

Összességében az emlő és petefészekrák, illetve az endometriumrák esetében 10 százalékra, illetve 5 százalékra becsülhető az öröklődési arány.

A leggyakoribb örökletes nőgyógyászati daganatok az örökletes emlő-petefészekrák és a Lynch syndroma (örökletes, nem polipózis talaján kialakuló vastagbél-végbélrák – hereditary nonpolyposis colorectal cancer - HNPCC). Ezen kívül más ritka örökletes kórképek, mint például a Peutz-Jeghers syndroma, a Li-Fraumeni syndroma vagy a Cowden syndroma is besorolható (22. táblázat).