Amikor Karikó Katalin és Drew Weissman az első cikket közölte arról, hogy az uracilbázisok módosítása a terápiás célra használt mRNS-ben elegendő ahhoz, hogy elejét vegyük a kísérleti állatokban kialakuló gyulladásos immunválasznak, ráadásul nagyságrendekkel fokozza az mRNS-ről termelődő fehérje mennyiségét, még a tudományos közvélemény is kevés figyelmet szentelt neki. Derrick Rossi volt egyike azoknak a keveseknek, akik felismerték, hogy a rövid ideig, sok fehérje termelését kiváltó, majd nyomtalanul eltűnő mRNS ideális eszköz az indukált pluripotens őssejtek előállítására. A koronavírus-világjárványban az mRNS-alapú védőoltások elsöprő sikere tette aztán a felfedezést világszerte ismertté. Ez az írás – részben Weissman Nobel-előadása alapján – azt szeretné bemutatni, hogy a kórokozók és daganatos betegségek elleni vakcinák fejlesztésén kívül milyen sokirányú felhasználási lehetőségek állnak még a módosított mRNS-ek előtt. Néhány enzimhiányra visszavezethető örökletes betegség gyógyítására már folynak a kísérletek, de a rosszindulatú betegségek kezelését forradalmasító immunterápiás eljárásokban is bizonyíthatják hasznosságukat: termelje meg a beteg az őt gyógyító ellenanyagokat! Egyre nagyobb gyakorisággal jelennek meg olyan cikkek, amelyek új, szellemes megoldásokkal gazdagítják a módosított mRNS-ek terápiás alkalmazásait.

 

 

When Katalin Karikó and Drew Weissman published the first paper showing that the modification of uracil bases in therapeutic mRNA was sufficient to prevent an inflammatory immune response in experimental animals, and that it also increased the amount of protein produced from mRNA by orders of magnitude, it received little attention even from the scientific community. Derrick Rossi was one of the few people who recognized that mRNA, which briefly triggers the production of large amounts of protein and then disappears without a trace, was an ideal tool for the production of induced pluripotent stem cells. The overwhelming success of mRNA-based vaccines in the coronavirus pandemic brought the discovery to global attention. This paper, based in part on Weissman’s Nobel Lecture, aims to highlight the many applications of engineered mRNAs beyond the development of vaccines against malignant diseases and different pathogenic agents. Experiments are already underway to cure some hereditary diseases caused by enzyme deficiencies, but they could also prove useful in immunotherapies that could revolutionize the treatment of malignant diseases, allowing patients to produce the antibodies that will cure them. New and ingenious solutions for the therapeutic use of modified mRNAs are being published in an increasing number of articles.

 

 

 

 

 

 

Mielőtt Karikó Katalin és Drew Weissman felfedezte, hogy az uridin helyett pszeudouridint tartalmazó mRNS (messenger RNA, hírvivő ribonukleinsav) élő állatokban nem okoz gyulladásos választ, hanem jelentős mennyiségű fehérje termelődését váltja ki (Karikó et al., 2005), a tudományos közvélemény már teljesen szkeptikus volt az mRNS felhasználhatóságát illetően. Phillip A. Sharp (aki az intronok felfedezéséért Richard J. Robertsszel Nobel-díjat kapott) egyszer kifejtette, hogy az mRNS terápiás alkalmazásra alkalmatlan. Ez a vélekedés annyira elfogadottá vált, hogy amikor Karikóék az eredményeikről szóló cikket próbálták közölni, sem a Nature, sem a Science nem tartotta a cikket közlésre alkalmasnak.

 

Weissman volt az, aki védőoltást szeretett volna kifejleszteni, és nem is akármilyen kórokozó, egyenesen a HIV (humán immundeficiencia-vírus) elleni vakcina volt a célja, ez hozta össze Karikóval (aki akkor azt tódította, hogy mRNS-sel bármit meg lehet csinálni). De a koronavírus elleni vakcinát Karikó (aki időközben elvesztette állását a Pennsylvaniai Egyetemen) már a BioNTech cég két vezetőjével, Uğur Şahinnal és Özlem Türecivel alkotta meg. A módosított mRNS-alapú oltások olyan hatásos immunválaszt alakítottak ki, amilyenre korábban nem volt példa.

 

A bispecifikus antitest egy olyan immunoglobulin, amelyik egyik antigénfelismerő helyével erősen kötődik a tumorsejt valamelyik felszíni fehérjéjéhez (nem is igényel feltétlenül bemutatott antigént, egy felszíni antigén is megteszi), míg másik karjával a citotoxikus T-limfocita CD3-fehérjéjét ismeri fel (ez a T-sejt receptorának egyik alegysége). Ezáltal mint egy kerítőnő, összeboronálja a kivégzésre ítélt tumorsejtet a hóhérával. Előnyösebb a teljes ellenanyag helyett csak az antigénfelismerő doméneket összekötve egy kis molekulát előállítani, ez a BiTE (bispecific T cell engager, bispecifikus T-sejt-kapcsoló molekula) (Löffler et al., 2003). A két sejt fizikai közelsége aktiválja a T-sejtet, perforint termel, amely feloldja a tumorsejt membránját, bejuttatva a sejtbe a granzimet, amely beindítja a sejthalált (3. ábra).

 

Az immunterápiához hasonlóan a bispecifikus ellenanyag előállításának, minőségkontrolljának a költségei miatt a kezelés ára itt is meglehetősen borsos, és gazdaságosabb lehet az mRNS bejuttatása a beteg szervezetébe. Ebben az esetben is a beteg maga állítja elő a gyógyító immunglobulint tökéletes konformációban, megfelelő mennyiségben, ameddig szükség van rá, ahogy Karikóék kísérletében az egerek is megtették (Stadler et al., 2017). Itt is további előny, hogy egy egyszerű oltás kevesebb időt és kevésbé igényes infrastruktúrát igényel, mint az infúzió.