A kapszaicinszenzitív elsődleges érző neuronrendszer direkt morfológiai azonosítását a kapszaicin szelektív neurotoxikus hatásának felfedezése tette lehetővé. Jancsó Gábor és munkatársai kimutatták, hogy újszülött állatokban a kapszaicin az érző ganglionsejtek egy morfológiailag jól definiálható populációjának, a kis, B-típusú neuronoknak szelektív degenerációját hozza létre (Jancsó et al., 1977). Kimutatták, hogy az érző ganglionsejtekben a kapszaicin adását igen jelentős kalciumbeáramlás kíséri (Jancsó et al., 1984). A kapszaicinnal kezelt állatok életre szólóan érzéketlenné váltak a kémiai irritánsok fájdalom- és gyulladáskeltő hatásával szemben. Ezen új kísérleti paradigma első ízben nyújtott lehetőséget a nociceptív (fájdalomérző) primer afferensek központi idegrendszeri megoszlásának kimutatására és neurokémiai jellemzésére. Immunhisztokémiai vizsgálatokkal bizonyították a P-anyag és a szomatosztatin előfordulását és lehetséges transzmitter szerepét a nociceptív érző neuronokban (Jancsó et al., 1981). Kimutatták, hogy a kapszaicin nemcsak az érző idegvégződéseken hat, hanem direkt axonális hatással is rendelkezik, ami lehetővé tette egy adott perifériás vagy agyidegben futó nociceptív kapszaicinszenzitív afferensek funkciójának szelektív és tartós gátlását. Ebben szerepet játszhat a kapszaicin axonális transzportot gátló hatása is. Ezen eredmények alapján először merült fel a kapszaicin lehetséges terápiás alkalmazása (Jancsó et al., 1980). Ezek a megfigyelések és kísérleti módszerek a fájdalomérzés és a kapszaicinszenzitív afferensek kettős funkciójának feltárásában alapvető szerepet játszottak. A „lokális efferens” funkció viszcerális területen is kimutathatónak bizonyult (Szolcsányi–Barthó, 1978, lásd továbbá számos ezt követő munka hazánkból és más országokból).

 

 

„Klasszikus” módszerekkel, azaz szerkezeti kapszaicinanalógok érző idegeket izgató és deszenzibilizáló hatásainak vizsgálatával Szolcsányi János és Jancsó-Gábor Aranka bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy ezek a hatások specifikus receptorokon keresztül jönnek létre. Ezt a megállapítást arra alapozták, hogy kis szerkezeti változás nagymértékben módosíthatja a hatásokat, a molekula nélkülözhetetlen részei meghatározhatók. Az eredmények és a hipotézis két dolgozatban jelent meg 1975-ben és 1976-ban (angolul, a kétnyelvű Arzneimittel-Forschung / Drug Research folyóiratban). Az utóbbi közleményben a feltételezett kapszaicinreceptor sémás ábrája is megtalálható (Szolcsányi–Jancsó-Gábor, 1976). Szállási Árpád és Peter M. Blumberg alapvető megfigyelése, miszerint az érző ganglionsejtek membránja nagy affinitással köti a reziniferatoxint, egy ultrapotens kapszaicin analógot (Szállási–Blumberg, 1990), direkt bizonyítékot szolgáltatott a feltételezett kapszaicinreceptor létezésére vonatkozóan.

 

 

További vizsgálataikban összehasonlították a klónozott VR1-receptor tulajdonságait a natív, érző ganglionsejtek által expresszált receptorral. Ezért a VR1-receptort Xenopus laevis petesejtekben expresszáltatták. Csakúgy, mint az érző ganglionsejtekben, a kapszaicin és a reziniferatoxin befelé irányuló áramot indukált, a klónozott és a természetes receptorok kapszaicin- és reziniferatoxin érzékenysége és EC50 értéke hasonlónak adódott. A Hill-koefficiens értékek arra utaltak, hogy a receptor teljes aktiválódásához több agonista molekula kötődése szükséges, akárcsak a natív receptor esetében. A petesejtben expresszált receptor aktiválódását, hasonlóan a natív receptorhoz, a kompetitív kapszaicinreceptor antagonista kapszazepin és a nem kompetitív antagonista ruténium vörös egyaránt gátolta.

 

 

A hő- és kémiai irritánsokra érzékeny TRP-csatornák, a TRPM8- és a TRPA1-receptorok azonosításában már vezető szerepet játszott Ardem Patapoutian azt az ambiciózus célt tűzte ki, hogy a már többször sikeresen alkalmazott modern technikákat a szenzoros receptormolekulák új típusa, a mechanoszenzitív ioncsatornák vizsgálatára használja fel. A siker eléréséhez munkacsoportjának több akadályt kellett leküzdenie. Az egyik technikai akadály az egysejt elektrofiziológiai vizsgálattal párhuzamosan végzett megfelelő mechanikai stimuláció biztosítása volt. Ebben kulcsszerepet játszott a munkatársa, Bertrand Coste által kifejlesztett piezoelektromos ingerlő (aktuátor) (Coste et al., 2010). Másrészt, a funkcionális klónozás korábban használt technikái nem tették lehetővé igen nagy méretű fehérjék azonosítását, azonban a technológiai fejlődés, az RNS-interferencián alapuló géncsendesítés (silencing) és a bioinformatika fejlődése elhárította ezt az akadályt is. A mechanikai érzékenységet mutató emlős sejtvonalak elektrofiziológiai tulajdonságainak vizsgálatát követően, szerencsés választásuk a Neuro2A-neuroblasztóma sejtvonalra esett (Coste et al., 2010). A sejtvonalból izolált mRNS-könyvtárból fehérjeadatbázisok felhasználásával jelöltek ki olyan potenciális membránfehérjéket, amelyekről feltételezték, hogy ismeretlen funkciójú ioncsatornák lehetnek. A kijelölt közel nyolcvan szekvencia alapján készített specifikus siRNS-eket alkalmazva a neuroblasztóma sejtvonalon egyenként tesztelték a célzott mRNS-csöndesítés hatását a sejtek mechanikailag aktivált ionáramaira. A VR1/TRPV1-receptorral ellentétben a kutatók ebben az esetben kevésbé voltak szerencsések, hiszen csak az utolsó siRNS esetében tapasztalták, hogy a célzott csendesítés jelentősen csökkentette a sejtek mechanikai válaszkészségét. Ez mutatott rá arra, hogy a korábban ismeretlen funkciójú Fam38A-fehérje valójában egy mechanoszenzitív ioncsatorna. A funkció ismeretében a fehérjét piezo1-receptornak nevezték el a görög ’piesi’, ’nyomás’ szóra utalva. A strukturálisan rokon Fam38B-fehérjéről szintén igazolták, hogy az egy mechanikai ingerekkel aktiválható ioncsatorna, amit piezo2-receptornak neveztek el. Mindkét ioncsatornára jellemző a mechanikai ingerre bekövetkező gyorsan aktiválódó és inaktiválódó ionáram, amelynek mértéke függ a mechanikai inger intenzitásától. A piezoreceptorok az állatvilágban általános konzervált nagy méretű (2750 AA) fehérjék, amelyek nagy számú (szerkezetvizsgálatok szerint legalább huszonnégy) transzmembrán doménnel rendelkeznek. A további vizsgálatok igazolták, hogy a sejtek membránjában három, propellerlapát-szerűen elhelyezkedő alegység képez egy funkcionális csatornát, amelyet a membránt érő mechanikai behatásokra (feszülés, deformáció) kialakuló konformációváltozások aktiválnak (Saotome et al., 2018). Igazolták továbbá, hogy a piezo2-receptorok főleg az érző idegdúcok neuronjainak egy jól definiált populációjában expresszálódnak. Patapoutian és munkatársai igazolták a piezo2-receptor szerepét a mechanikai ingerek szenzoros transzdukciós folyamataiban a bőr nyomás- és tapintásérző (mechanoszenzitív) érző neuronjaiban és a Merkel-sejtekben, továbbá a vázizom proprioceptoraiban (Ranade et al., 2014). A piezoreceptorok szerepe azonban nem korlátozódik a szomatoszenzoros rendszerre: jelentőségük igazolódott a légzési és a keringési rendszer működését szabályozó idegi reflexek zsigeri afferenseinek működésében, valamint sok egyéb sejtféleség mellett a vörös vértestek térfogatát szabályozó celluláris mechanizmusokban is.

 

 

A fentiekből egyértelműen látszik, hogy a kapszaicin/TRPV1-témakör magyar indíttatású. Az említetteken kívül több magyar kutató foglalkozott rövidebb-hosszabb ideig ezzel a témával; munkájuk néhány érdekes megfigyelésre vezetett, amelyek tematikájukban eltértek a jelen áttekintő közleményben ismertetett vizsgálatoktól. A kapszaicin nagy szelektivitású, szenzoros izgató és deszenzibilizáló hatásának felfedezése, utóbbi kapcsán a neurotoxikus hatásának feltárása jelentős mértékben hozzájárult a téma meggyökerezéséhez és nemzetközivé válásához. A kapszaicinérzékeny érző neuron kategória azonosítása és a peptiderg (peptideket kibocsátó) alcsoportjához kapcsolódó hármas funkció felfedezése szabályozási szempontból koncepcionális áttörést jelent. A felszabaduló ingerületátvivő anyagok befolyásolása szintén élénken kutatott terület ma is. A kapszaicinreceptor létezésének 1975-ös bizonyítása a 2021‑es orvosi-élettani Nobel-díj legkorábbi közvetlen előzményének tekinthető. Gyógyszerfejlesztési szempontból kiemelendő, hogy a TRPV1-receptor izgatása már a mindennapi klinikai gyakorlatban használt analgetikumok hatásmódja, ugyanakkor a TRPV1-blokkolás farmakoterápiai kiaknázhatóságának vizsgálata még folyamatban van.