De vajon mi magyarázza a sokféleséget a sejt molekuláris alkotóinak szintjén? Az utóbbi évtizedekben a technikák fejlődésével egyre több molekuláris eredmény és adat halmozódott fel. Ezek vizsgálata révén a 20. század második felében kiderült, hogy molekuláris szinten rengeteg változás nem adaptáció, hanem az úgynevezett neutrális evolúció eredménye. Motoo Kimura munkássága során arra a felfedezésre jutott, hogy a DNS-szekvenciában a fajok között található különbségek döntő többsége nem okoz előnyt az adott faj egyedeinek, ugyanakkor nem is káros, azaz neutrális (Kimura, 1968). Érvelése szerint a darwini nézettel ellentétben nemcsak az a mutáció terjedhet el egy populációban, ami előnyös, hanem minden, ami nem hátrányos (bár jóval kisebb valószínűséggel). Míg az előnyös mutációk elterjedését a természetes (pozitív) szelekció segíti elő, a neutrális mutációk a generációk során véletlen mintavételi hibák sorozatával terjedhetnek el. Hogyan történhet ez? Egy populáció különböző egyedei nem ugyanannyi utóddal járulnak hozzá a következő generációhoz. Egyesek elpusztulnak, mielőtt szaporodhatnának, mások utódait felfalja egy ragadozó, vagy betegség áldozatául esnek. Ezeknek az eseményeknek a valószínűségét az egyed speciális, a fajtársaitól eltérő tulajdonságai természetesen nagyban befolyásolják, de még ha minden egyed teljesen egyforma lenne is egy populációban, akkor sem hozna mindegyikük létre ugyanannyi utódot, hiszen a szaporodást számos véletlenszerű esemény befolyásolja. Ezt a folyamatot nevezzük genetikai sodródásnak, melynek vizsgálata a populációgenetika tárgya. Kimura felfedezése óta egyre több evolúciós változás eredetében merül fel a neutrális evolúció szerepe. Frissebb kutatások olyan bonyolult és látszólag adaptív jellegek esetében is felvetik a neutrális mutációk konstruktív szerepét, mint a fehérjék komplexekbe szerveződése, a jelátviteli hálózatok bonyolultsága vagy az eukarióta genomméret nagymértékű növekedése a baktériumokhoz képest (Lynch, 2007; Finnigan et al., 2012).

Mára az adaptív folyamatok mellett a neutrális evolúció szerepe is elfogadottá vált. Ugyanakkor az előnyös és semleges mutációk elterjedése mellett ismert jelenség, hogy akár káros mutációk is elterjedhetnek a populációkban, például genetikai sodródás vagy előnyös mutációhoz történő kapcsoltság által. Mivel ez a folyamat a népességre nézve hátrányos (legalábbis rövid távon), ezért a káros mutációk konstruktív evolúciós szerepe kevés figyelmet kapott. Igen ám, de egy ilyen káros mutáció megjelenése következtében úgynevezett kompenzáló evolúció indulhat el a populációban. Kompenzáló evolúciónak nevezzük azt a folyamatot, amikor egy vagy több káros mutáció hatására bekövetkező fitneszcsökkenést egy másik mutáció részben vagy egészben kijavít. Az ilyen kompenzáló mutációk előnyösek, terjedésükért alapvetően a természetes szelekció felelős, akárcsak a környezeti adaptációt növelő mutációk esetében. Számos biológiai rendszerben mutatták ki a kompenzáló evolúciót mind laboratóriumi körülmények között, mind a természetben. Például Andrew Kern és Fyodor Kondrashov kompenzáló evolúció nyomát találták humán és más emlős mitokondriális transzfer RNS- (tRNS-) szekvenciák összehasonlításakor (Kern–Kondrashov, 2004). Azt találták, hogy egy nukleotidcsere, amely a tRNS szerkezetét destabilizálja, gyakran egy másik nukleotidcserével együtt fordul elő, ami ezt a káros szerkezetváltozást kompenzálja. A kompenzáló evolúció jól ismert, klinikailag is fontos példája az antibiotikum-rezisztenciával függ össze (Andersson–Levin, 1999). Amikor egy baktériumpopuláció egy antibiotikum ellen rezisztenciát alakít ki, akkor a rezisztenciát okozó mutációknak gyakran vannak a baktériumra nézve káros mellékhatásaik, amelyek csökkentik az osztódási sebességet. Ez a káros hatás kompenzáló evolúciót indukálhat, azaz olyan mutációk elterjedését segítheti elő, amelyek helyreállítják a rezisztens törzs osztódási sebességét.

Vajon elképzelhető-e, hogy a káros és kompenzáló mutációk sorozata is hozzájárul az evolúció során kialakult biológiai sokféleséghez? Ez a lehetőség egy egészen új evolúciós világképet sugall, ugyanis a természetes szelekció ez esetben is fontos szerepet játszana a fajok közötti különbségek kialakításában, de mégsem vezetne a környezethez való tökéletesebb alkalmazkodáshoz. Arra már számos bizonyítékunk van, hogy a kompenzáló evolúció valóban szerepet játszik a fajok közötti genomi különbségekben (lásd tRNS-szekvenciák evolúciója), de a génszabályozási vagy anyagcsere-hálózatok evolúciójában betöltött lehetséges szerepéről eddig kevés ismeretünk volt (Goncalves et al., 2012; McManus et al., 2014; Fong et al., 2006).

A kompenzáló evolúció következményeinek mélyebb megismeréséhez a korábbi esettanulmányok helyett nagy léptékű, módszeres vizsgálatokra van szükség. Nemrég kollégáinkkal azt a célt tűztük ki, hogy laboratóriumi evolúciós kísérletekben megvizsgáljuk teljes gének elvesztésének kompenzációját, és mindezt több száz génre megismételjük, hogy általános képet kaphassunk a folyamatról (Szamecz et al., 2014). A génvesztés evolúciós kompenzációja különösen érdekes vizsgálati téma, ugyanis ilyenkor nemcsak módosul egy meglévő génfunkció, hanem teljesen el is veszik. Mivel egy elveszett gén visszaállítása rendkívül valószínűtlen, ezért az evolúciónak más génekben bekövetkező kompenzáló mutációk révén kell csillapítania a rátermettség csökkenését. Munkánk során sörélesztőben (Saccharomyces cerevisiae) az összes olyan génkiütött törzset evolváltattuk a laboratóriumban, amely törzsekben az adott gén elvesztése csökkentette az egyedek rátermettségét (a sejtosztódás sebességét), ugyanakkor életképes maradt az organizmus (1. ábra). A laboratóriumi evolúció végén újra megvizsgáltuk a törzseinket. Meglepődve tapasztaltuk, hogy a gének többségének (68%) elvesztését képes volt kompenzálni a sörélesztő, méghozzá egy evolúciós időskálán pillanatnyinak tűnő idő alatt. A kompenzáció mértéke ráadásul igen jelentős volt, a törzsek nagy hányada megközelítette a vad típusú, azaz génvesztésen át nem esett törzs osztódási sebességét.

A kompenzációt mutató törzsek evolúciós elkülönülését először a génszabályozás mint molekuláris fenotípus szintjén vizsgáltuk. A sörélesztő minden egyes génjének expresszióját (kifejeződését) lemértük néhány törzsben, és azt találtuk, hogy a kompenzációt mutató törzsek az eredeti vad típushoz képest nagyon különböző expressziós mintázatot mutatnak, azaz számos gén szabályozása megváltozott a vadhoz képest (2. ábra). Ez az eredmény két fontos tanulsággal is szolgál. Egyrészt kompenzáció során a sejt nem egyszerűen csak helyettesítette a kieső génfunkciót, hanem olyan új állapotba került, ahol már nincs szükség a kiejtett molekuláris funkcióra. Másrészt az eredmény arra is utal, hogy a sejt génszabályozási „áramköre” jelentősen átrendeződhet anélkül, hogy evolúciós alkalmazkodás történne új környezethez. Ez utóbbi azért is fontos megállapítás, mert a természetben is jelentős evolúciós változások figyelhetők meg a különböző fajok génszabályozásában (Tirosh et al., 2006; Brawand et al., 2011), s így felmerül a lehetősége annak, hogy részben emögött is kompenzáló evolúció áll. További vizsgálatoknak kell eldönteniük, hogy a laboratóriumi kísérleteinkben megfigyelt génexpressziós változások mennyire képesek leírni a természetben látott mintázatokat. Hasonlóan izgalmas kérdés lesz, hogy a sejt más molekuláris fenotípusait, például metabolikus hálózatának működését, hogyan formálja a kompenzáló evolúció.