Az opioid receptorfehérjék ún. érzékelő, integrált membránfehérjék (1. ábra). Ez annyit jelent, hogy a sejt határvonalán a sejtmembránba ágyazódva képesek fizikálisan is megkötni, és ezáltal érzékelni a sejten kívüli térből érkező opioidokat (2A. ábra). A receptorfehérje nemcsak érzékeli az opioidokat, hanem képes továbbítani azok megkötésének jelét a sejt belsejébe. Alaphelyzetben a sejten belüli oldalon az opioid receptorfehérjéhez egy ún. kapcsoló fehérje (G-fehérje néven is ismert) csatlakozik. Az opioidmolekulával való kölcsönhatás változást idéz elő az opioid receptorfehérje térbeli szerkezetében, ami a kapcsoló fehérje leválását idézi elő (2A. ábra). Ez lehetővé teszi számára, hogy elmozduljon a receptorfehérje mellől, és a sejten belül más fehérjéket, például enzimeket aktiváljon vagy éppen gátoljon. Ezek az enzimek olyan kisebb, ún. hírvivő molekulákat állítanak elő, amelyek azután további fehérjék működését módosítják. Mindez azt a célt szolgálja, hogy az opioidmolekula kötődésének hatása egy ún. jelátviteli útvonalon keresztül, mintegy láncreakcióként felerősödjön, és válaszra késztesse a sejtet (2A. ábra). De mi történik, ha ez a jelátvitel valamilyen úton-módon megsérül, vagy megszakad? Lényegében ez történik, mikor a szervezetünk hozzászokik a rendszeres opioidbevitelhez, azaz kialakul a tolerancia.

 

A tolerancia kialakulásának biológiai mechanizmusa teljes egészében még ma sem tisztázott. Az egyik lehetséges magyarázat az ún. opioid receptorfehérje deszenzitizáció (érzéketlenítés) kialakulása (2B. ábra). Ez annyit jelent, hogy az opioidok hosszan tartó jelenléte miatt az opioid receptorfehérjék egy része nem fog reagálni, azaz nem kapcsolódik az opioidmolekulával, így az összehatás a normál reakcióhoz képest kevésbé lesz erős. Ennek egyik oka lehet például a már említett kapcsolófehérje és az opioid receptorfehérje közötti kölcsönhatás megszűnése (2B. ábra, lásd a vastagított vonalat.) Ezáltal az opioidkötődés jele sem tud átkerülni a jelátviteli útra, s így meghiúsul a megfelelő hatékonyságú sejtválasz is.

Az opioidoknál fellépő tolerancia nemcsak a túladagolás miatt életveszélyes, hanem a függőség kialakítása miatt is. Az opioidok a függőséget eufória (intenzív boldogságérzet) előidézésével alakítják ki, mely arra készteti a felhasználót, hogy újra átélje ezt az érzést. Ugyanakkor az opioidok euforizáló képessége teszi részben olyan hatékonnyá az opioidok fájdalomcsillapító hatását. Kérdés, hogy mindezt hogyan képesek elérni. A választ az agyunk jutalmazási rendszerében kell keresnünk.

Ma már részletesebb ismereteink vannak arról, hogy milyen biológiai folyamatok okozzák az opioidfüggőség kialakulását. Ehhez nagyban hozzájárult az 1950-es években az agyi ún. „boldogságközpontok” felfedezése. Ez egy bonyolult hálózat, amelyet agyunk jutalmazási rendszerének is nevezünk. Ezek a központok tulajdonképpen idegsejtcsoportok, melyek idegpályákon keresztül állnak összeköttetésben. A jutalmazási rendszer szabályozza, hogy a szervezetünk számára előnyös döntéseket, cselekvéseket hajtsunk végre. Ezt a rendszer pozitív érzések és a motiváció közvetítésével éri el tanulás vagy korábbi emlékek révén, illetve a szervezetünk aktuális igényei alapján. A rendszer „lelke” az ún. dopaminmolekula, melyet a jutalmazási rendszer bizonyos idegsejtcsoportjai termelnek. A hétköznapokban pozitív érzésekkel társuló élmények, személyek, ételek, italok mind-mind növelik az agyi jutalmazási rendszer dopaminszintjét, mely egyúttal arra ösztönöz bennünket, hogy újra átéljük a pozitív élményt.

Az opioidok, a többi erősebb droggal egyetemben (például kokain) a hétköznapi „jutalmakhoz” képest sokkal intenzívebben és drasztikusabban avatkoznak be a dopamintermelésbe, növelve az agy dopaminszintjét. Normális esetben a dopamint előállító idegsejtek, a velük kapcsolatban (más néven szinapszisban) lévő más idegsejtek gátlása alatt állnak, melyek féken tartják dopamintermelést. Ezeken a gátló idegsejteken opioid receptorfehérjék fordulnak elő, melyek opioid hatására csökkentik a gátlást. Ebből adódóan a dopamint termelő idegsejt feloldódik a gátlás alól, és fokozottabban állítja elő a dopamint. Ezt a típusú mechanizmust gátlásoldásnak nevezzük, és hasonló elven közvetítődnek az opioidok fájdalomcsillapító hatásai mind az agyban, mind a gerincvelőben.

A jutalmazási rendszer tartós, mesterséges aktiválása nagymértékben átszervezi – leginkább hátrányosan – a rendszert alkotó idegsejtek közötti kommunikációt, mely végső soron súlyos lelki és testi elváltozásokat eredményezhet.

Az opioid receptorfehérjék többnyire nem egyenként, hanem más opioid receptorfehérje típusokkal szorosan összekapcsolódva helyezkednek el a sejtmembránban. Mivel fizikálisan közel vannak egymáshoz, így képesek osztozkodni a jelátviteli utakon is, ami lehetővé teszi, hogy módosítsák egymás működését. Létezik két bizonyos opioid receptorfehérje típus – a mu és a nociceptin opioid receptorfehérjék –, melyek kölcsönhatásuk miatt ideális célpontok lehetnek biztonságos opioid gyógyszerek kifejlesztésére. Ugyanis a nociceptin opioid receptorfehérje típushoz kötődő opioidok képesek csökkenteni a mu opioid receptorfehérje típussal kölcsönhatásba lépő opioidok káros hatásait, ugyanakkor növelik azoknak a fájdalomcsillapító hatásait is. Nemrég sikerült egy olyan opioidvegyületet kifejleszteni, amely – legalábbis a főemlősökben – képes ezt az együttműködést hatékonyan kihasználni. Ezt úgy érték el, hogy a vegyület egyszerre tud mind a két típusú receptorfehérjéhez kapcsolódni, ezért is nevezik az ilyen típusú vegyületeket bifunkcionálisnak. Az új bifunkcionális opioid a morfinnál körülbelül százszor erősebb fájdalomcsillapító hatást mutatott, valamint többszöri adagolást követően a morfinhoz képest jelentősen kisebb mértékű toleranciát és függőséget alakított ki. Másik előnyös tulajdonsága, hogy nagyobb mennyiségben adagolva, ahol például a heroin már kábultságot és erős légzéscsökkenést váltott ki, a bifunkcionális vegyület nem produkált ilyen hatásokat.

Az opioid receptorfehérjék nemcsak saját típusaikkal képesek kölcsönhatásba lépni, hanem sok más egyéb funkciójú fehérjével is, melyekkel kapcsolatosan szintén nagy erőkkel folynak a kutatások. A bifunkcionális opioidvegyületek fejlesztésének egyik kulcsszempontja, hogy megfelelő egyensúlyban legyen a két receptorfehérjével való kölcsönhatás erőssége és hatékonysága. Csak így fejleszthető hatékony, káros mellékhatásoktól mentes fájdalomcsillapító hatóanyag.