Az emberi szervezet homeosztázisának fenntartásában és a különböző fertőzések elleni védekezésben jelentős szerepe van a szervezetben keringő számos T-sejt- populációnak. Az emberi testben, immunállapotától függetlenül a T-sejtek túlnyomó többsége az immunológiai perifériákon, például a bőrben helyezkedik el. Az ilyen szervi környezetekből a T-sejtek rendszerint nehezen nyerhetők ki, bennük pedig csak nehezen vizsgálhatóak, így számos esetben az ilyen sejtekkel kapcsolatos tudásunk igen korlátozott. Számos bizonyítékkal rendelkezünk arról, hogy a vérben keringő T-sejtek sajátságai, működése, melyeket a vizsgálati célokra leggyakrabban használunk, nem feltétlenül tükrözik a perifériákon elhelyezkedőkét, illetve, hogy a különböző szervekben, szövetekben elhelyezkedő T-sejt alcsoportok számos, egymástól is igen eltérő, csak az adott szervre jellemző funkcióval rendelkeznek. A T-sejtek vándorlása a vér és a perifériás szövetek között mind az egészséges, mind a fertőzés alatt álló szervezetben igen dinamikus folyamat, mely számos receptor-ligand kölcsönhatáson alapszik. Ezek megjelenése a különböző T-sejt-populációkon azok szervezeten belüli elhelyezkedésétől és a sejtek érettségi állapotától függően is dinamikusan változik. A bőr esetében az a receptor-ligand spektrum, amely a szövetbe való belépéshez, az ott tartózkodáshoz vagy a szövet elhagyásához szükséges, intenzív kutatások tárgya, nagy irodalommal rendelkezik, azonban ennek ellenére továbbra is csak igen felületes tudással rendelkezünk róla. Mindez problémát jelent, lévén a bőrbe való vándorlást támogató T-sejtes markerek azonosítása és működésük megértése döntő fontosságú lenne egyes vakcinák fejlesztésében, némely fertőző betegségek kórfolyamatának felderítésében, egyes autoimmun rendellenességek kezelésében és egyes ráktípusok immunterápiájában is. Jelen összefoglalóban a legjelentősebb T-sejtes bőr homing markereket mutatjuk be, azok szabályozó faktorait, illetve hatásukat a bőr immunológiai homeosztázisára.

 

 

A large number of distinct T cell populations circulate in the human body actively maintaining tissue homeostasis by seeking and destroying various pathogens in virtually all human tissues. Regardless of the immunological status of the host, the vast majority of T cells is located in the immunological peripheries, such as the skin. There is a large body of evidence suggesting that phenotypical properties of T cells circulating in the blood, typically analysed in most clinical and research settings, do not necessarily reflect to the phenotype and activites of T cells resident in the peripheries. Moreover, T cell populations present in distinct tissues display remarkably different phenotypes and have rather divergent functions, as well. In both health and disease, migration of human T cells to distinct tissues of the host is a dynamic process regulated by a wide variety of receptor-ligand interactions varying among different T cell populations, different target organs and also different stages of T cell maturation. The process of skin homing (entry into skin, establishing residence in the skin, and egress from the skin) is one of the best-known T cell homing processes, but is still far from being completely understood. Identification and understanding of molecular markers and processes involved in skin homing is crucial to next generation vaccine development, improved therapeutic control of several infectious diseases, autoimmune disorders and is urgently needed to improve efficacy of some forms of cancer immunotherapy too. Hence, it is not surprising that investigation of T cell homing represent cutting edge research. In this brief review, we summarize the most important T cell skin homing markers, their regulatory factors and effects on skin homeostasis.

 

 

 

 

 

 

A T-sejtek fontos résztvevői a külső kórokozók elleni védekezésnek, amelyhez elengedhetetlenül szükséges a vérkeringés elhagyása és a perifériás szövetekbe történő belépés, vagyis a transzendothéliális migráció.

 

 

A bőrbe vándorló T-sejtek kialakulásának folyamata a naiv T-sejtek létrejöttével kezdődik. A naiv T-sejtek az érésük elsődleges helyeként felfogható tímuszból frissen kijutott, érett T-sejtek, melyek még nem találkoztak egy őket aktiváló antigénnel. Ezek a sejtek nagyon kis mennyiségben vagy egyáltalán nem termelnek citokineket, és alkalmatlanok a patogénekkel szembeni védekezésre, illetve a perifériás szövetekbe való belépésre. Az ilyen T-sejtek egész testre kiterjedő folyamatos recirkulációt folytatnak a vérerekből a másodlagos nyirokszervekbe, majd a nyirokkeringésen keresztül vissza a vérkeringésbe, melynek egyetlen célja az őket aktiválni képes antigénnel való találkozás. Járőrözésük során folyamatosan keresik a külső környezetből származó, vagyis nem saját és sok esetben veszélyes antigéneket. Ezek az antigének általában egy fertőzést vagy szövetkárosodást követően a bőr felszíni vagy mélyebb rétegeiből a bőrt felügyelő nyirokcsomókba szállítódnak. A szállításban az úgynevezett antigénprezentáló sejtek, például Langerhans- vagy dendritikus sejtek vesznek részt. Ezek a sejtek gyakran igen nagy sűrűségben vannak jelen a bőr különböző rétegeiben, és folyamatosan szondázzák a környezetüket, azzal a céllal, hogy ezeket a megjelenő antigéneket beszállítsák a környéki nyirokcsomókba, és bemutassák az oda belépő T-sejteknek (Nolz et al., 2011).

 

 

A bőr a szervezetünk legnagyobb és leggyorsabban növő szerve, melynek fő feladata a belső szervek fizikai és kémiai stresszfaktorok és behatások elleni védelme, a külső környezetből származó kórokozók elleni barrier-védelem fenntartása, a vízháztartás fenntartása, illetve a bőrben zajló egyéb összetett élettani folyamatok szabályozása. A külső környezet elsődleges gátjaként a bőr gazdag immunsejtekben, amelyek egymással összetett sejthálózatokat alkotnak, és a bőr rétegeiben elhelyezkedő kiegészítő szervekkel, illetve az extracelluláris mátrixszal együttesen hozzák létre a bőr immunrendszerét. Az emberi bőrt két fő rétegre, az epidermiszre és a dermiszre bonthatjuk. Míg az epidermisz egy többrétegű fizikai gát, melyet jórészt differenciálódó keratinociták alkotnak, addig a dermisz egy kollagénszálakban és immunsejtekben gazdag kötőszövet. Az immunsejt­eloszlás tekintetében a T-sejtek mindkét rétegben előfordulnak, ám a szövetben maradó, illetve recirkuláló T-sejtek többsége az epidermisz és dermisz határán, az úgynevezett dermális-epidermális csomópontokban és a vérerek közelében helyezkednek el. Az antigén- és kostimuláció hatására aktiválódott, most már effektor T-sejtek a nyirokkeringésen keresztül elhagyják a nyirokcsomót, és elvesztik CD62L és CCR7 kemokin expressziójukat, így a továbbiakban már nem tudnak visszatérni a nyirokcsomókba (Cruz et al., 2018).

 

 

Az egészséges bőr kétszer annyi T-sejtet tartalmaz, mint a vér, és ezen sejtek 98%-a cutaneous lymphocyte antigen (CLA)-pozitív T-sejt. Ezzel összhangban a CLA a bőrbe vándorló T-sejtek talán legfontosabb markere; ez a molekula voltaképpen a P szelektin egy speciálisan glikolizált ligandja, melynek elsődleges funkciója a bőrirányú vándorlást mutató T-sejtek bőrbe való lokalizációja. A CLA, a bőr endothélium által termelt E szelektinnel való kapcsolódása révén részt vesz a T-sejtek lassulásában és gördülésében az endothélián való átlépés során, ám ezek a kapcsolatok nem kizárólagosan bőrspecifikusak, ami további bőr homing molekulák szerepét feltételezi a folyamatban. Ilyen fontos további kapcsolódási pont a VLA-4, VCAM-1 kapcsolat, mely az általános LFA-1, ICAM-1 interakció mellett a diapedezis lépését segíti elő a bőrbe. További, a bőr homingban szerepet játszó marker, a gyulladásos kemokin CCR4 és ligandja a dermális fibroblasztok által termelt CCL17 közötti kapcsolat. A CCR4 szerepet játszik a vaszkuláris felismerésben, míg ligandja főleg gyulladás során jelenik meg a bőr venuláinak felszínén. A CCR4 expressziója reumatoid artritiszes betegek tüdejében és szinoviális folyadékjában is leírásra került, tehát ez sem kizárólagos bőrhoming-specifikus marker.

 

 

A bőrben az aktivált effektor T-sejteken túl memóriasejteket is találunk. A memóriasejtek őrzik a kórokozóval való találkozás emlékét, és így egy újrafertőződés során sokkal gyorsabb és hatásosabb immunválaszt képesek kiváltani. Igaz ezek a sejtek hosszú életidejűek, ám korántsem homogének, amit jól tükröz a szervezeten belüli lokalizációjuk, illetve prezentált homingmarker-készletük. A különböző memóriapopulációk elkülönítése számos, a nyirokcsomóba lépéshez szükséges marker (CD62L és CCR7), illetve egyéb, a periférián való megmaradásukhoz nélkülözhetetlen sejtfelszíni molekula (CD69 és αEβ7 integrin) meglétén avagy hiányán alapszik. A bőr szempontjából fontos effektor memória (Tem), illetve rezidens memória (Trm) sejteken a CD62L és CCR7 markerek expressziós szintje extrém alacsony marad, e sejtek a nyirokcsomók iránt csekély affinitást mutatnak, és emiatt a perifériás szövetekben fognak koncentrálódni. Mindkét memória-sejttípus a bőr első védelmi vonalát képezi, de míg a CD69-et és αEβ7 integrint nem hordozó Tem-sejtek fertőzés hatására érkeznek a bőrbe, és a fertőzés leküzdése után képesek visszatérni a véráramba, addig a CD69-re és αEβ7 integrinre egyaránt pozitív Trm-sejtek, mint nevük is utal rá, rezidensek a bőrben, azaz képtelenek elhagyni a bőrt, és visszatérni a vérkeringésbe. Ennek oka, hogy integrin αE, vagyis CD103 az E kadherinnel lép interakcióba, mely a bőrben az epithél sejtek által termelt tipikus, abundáns sejt-sejt adhéziós molekula. A CD103 kalciumion-függő homodimereket képez, és kitüntetett szerepe van a T-sejteknek a bőrhöz, az epithélhez történő fizikai kihorgonyzásában. A Trm-sejtek másik fontos markere, a CD69 pedig a T-sejtek S1PR1-receptorának (Sphingosine-1-phosphate receptor 1) degradációjában játszik szerepet. Az S1PR1 fontos szereplője a T-sejtek nyirokkeringésen keresztüli szövetelhagyásának; a CD69 tehát ennek a folyamatnak a gátlásával segíti elő a Trm-sejtek bőrben tartását (Mann et al., 2012).

 

 

Az előzőekben taglalt különböző T-sejt-populációk homing mintázatai az aktivációs szinten, illetve a szervi környezet befolyásán alapultak, feltételezve azt, hogy a T-sejtek beteljesítik funkciójukat, és sikeresen elpusztítják a külső kórokozókat. Előfordul azonban, hogy a kórokozó eliminálása nem könnyű, így az antigének hosszú időn át jelen vannak a szervezetben, és krónikus fertőzések vagy krónikus gyulladás kialakulásához vezetnek. Ekkor a T-sejtek hosszú időn át vannak kitéve az antigén stimulusnak, mely során kimerülhetnek, citokintermelésük csökkenhet, illetve további antigén-irányított osztódásokra van szükségük a túléléshez.

 

 

A fentieket összefoglalva jól látható, hogy a T-sejtek aktivációs állapota, illetve szervi lokalizációja is markánsan befolyásolja a sejtek sejtfelszíni homing markereinek jelenlétét. A T-sejtek vándorlása a szervezeten belül jól definiálható integrin, szelektin, kemokin molekulák, és ezek ligandjai/receptorai között létrejövő kapcsolatokon keresztül valósul meg, dinamikusan követi az aktivációs szignálok, illetve a szervi lokalizáció és ahhoz kapcsolódó funkció támasztotta igényeket. Számos általános, többféle sejtpopuláción megjelenő, avagy különböző aktiváltsági állapotra jellemző marker található ezen sejtek felszínén, amelyek közül kevés az olyan kizárólagos marker, amely csak egyetlen sejttípuson, vagy csak egyetlen érési állapotra, egyfajta homing folyamatra lenne jellemző. Mindezek következtében a T-sejtek vándorlása során mindig markerkombinációkat mint egyedi markereket kell keresnünk egy-egy szervbe történő migráció során. A homing markerek expressziós mechanizmusának, illetve szabályozásának mielőbbi, mélyebb megértése égető probléma, melynek alaposabb feltárása jelentősen segítené különböző, egyes szervekre korlátozott, T-sejtek-okozta megbetegedések újgenerációs, célzott terápiákkal történő kezelését.