Bár a savkatalízis jelentősége egyáltalán nem csökkent a szerves reakciók körében, a vegyészek felismerték, hogy fémek és azok komplexei is alkalmazhatók katalizátorként, s általuk egészen új lehetőségek adódnak a szintetikus kémiában. A katalízis így nagymértékben hozzájárult az elérhető kémiai tér (Kirkpatrick–Ellis, 2004) elmúlt évtizedekben tapasztalt exponenciális bővüléséhez. Különösen nagy hatás gyakorolt a szerves szintézisek fejlődésére a szén-szén kötés új típusú létrehozására alkalmas fémkatalizált eljárások felfedezése, amely teljesítményt többször is Nobel-díjjal ismertek el. Így például Richard F. Heck, Szuzuki Akira (Akira Suzuki) és Negisi Ei-icsi (Ei-ichi Negishi) 2010-ben a palládium katalizált keresztkapcsolásokért, Yves Chauvin, Robert H. Grubbs és Richard R. Schrock 2005-ben az olefin metatézisért kapta meg a díjat.

A szerves molekulák különösen fontos osztályát képezik az ún. királis vegyületek, azaz a tükörképükkel fedésbe nem hozható, ún. aszimmetrikus molekulák (hasonló tükörképi viszonyban vannak, mint a jobb és a bal kezünk). Mivel a biológiai folyamatokban szerepet játszó molekulák jellemzően királisak, érthető, hogy a gyógyszerkutatás és az agrokémia területén különösen fontos a királis, aszimmetrikus vegyületek hatékony előállítása. A királis vegyületek szintézise azonban komoly kihívást jelent, és nagyon sokáig tartotta magát az a nézet, hogy katalitikus módon történő előállításuk csak enzimekkel vagy megfelelő fémkomplexekkel valósítható meg (Nobel-díj 2001: K. Barry Sharpless, Nojori Riodzsi [Ryoji Noyori], William S. Knowles).

A 2000-es évek elején azonban Benjamin List és David William Cross MacMillan felfedezései rámutattak arra, hogy létezik egy harmadik általános lehetőség. E megközelítésben kis méretű, fémet nem tartalmazó királis szerves molekulákat mint „mikroenzimeket” használnak katalizátorként. List és MacMillan számos példával demonstrálták, hogy még kis méretű molekulákkal is hatékony módon lehet királis indukciót elérni, s az új katalitikus elv stratégiai jelentőségű szén-szén kötés kialakítására képes reakciók körében is alkalmazható (például: aldol-, Mannich-, Michael- és Diels–Alder-reakciók). Maga az organokatalízis kifejezés is – amit MacMillan vezetett be – ezután vált általánosan elfogadottá, növelve a paradigma iránti elkötelezettséget. A Nobel-díjjal kitüntetett két kutató azonban nemcsak az organokatalízis elindításában, hanem a terület kibontakozásában is kiemelkedő szerepet játszott. Munkásságuk széles spektrumot ölel fel, így többek között új, nagy hatékonyságú katalizátorok kifejlesztése, különleges és a korábbiaktól eltérő aktiválási elvek felismerése és kiaknázása, a fotoredox kémia integrálása, valamint komplex természetes vegyületek divergens szintézise szerepel benne.

Természetesen az az elgondolás, hogy szerves molekulákat katalizátorként hasznosítsanak, már korábban is felvetődött, bár kezdetben az akirális módszerek kaptak főbb hangsúlyt, s erről Die Organischen Katalysatoren und ihre Beziehungen zu den Fermenten címmel már 1935-ben egy összefoglaló könyvet írt Wolfgang Langenbeck (1935). Az első királis kísérlet Georg Bredighez és Paul Southard Fiskéhez kötődik, a két tudós 1912-ben publikálta azt, hogy egyes királis alkaloidok, nevezetesen a kinin és a kinidin, használhatók a mai fogalmaink szerint királis organokatalizátorként (Bredig–Fiske, 1912). A HCN benzaldehidre történő addíciójában tapasztalt némi királis indukció (10% ee) azonban messze elmarad a gyakorlati szempontból elvárt mértéktől (> 90% ee).1 Közel négy évtized múlva Horst Pracejus már szintetikus szempontból is értelmezhető mértékű enantioszelektivitást (74% ee) tudott elérni 1 mol% O-acetilkinin katalizátor segítségével (Pracejus, 1960). A reakcióban metanolt addícionált fenilmetil-keténre, s értékes királis (-) a-fenil metilpropionáthoz jutott. Végül, 1970 körül sikerült átlépni a kritikus határt, s ezzel igazolni, hogy a királis szerves molekulák aszimmetrikus reakciókban katalizátorként való alkalmazása már nem csupán elvi lehetőség, hanem a szintetikus gyakorlatban is alkalmazható megoldás. Felfedezték, hogy az (S)-prolin csupán 3 mol% mennyisége képes a szteroidok szintézisének kulcsvegyületét nagy optikai tisztaságban előállítani (3 mol% katalizátor, 93% ee). A kis méretű aminosav, a prolin, tehát meglepően hatékony királis katalizátornak bizonyult ebben a reakcióban, mivel a 90%-os enantiomer felesleg eléréséhez a két enantiomerhez vezető út gátja közti különbségnek nagyobbnak kell lennie, mint 1,5 kcal/mol.

A már Nobel-díjjal is elismert kutatási terület kapcsán az elmúlt két évtizedben gyakran felmerülő kérdés volt, hogy miért nem kapott akkor megfelelő visszhangot Hajós és később Rudolf Wiechert felfedezése. Ez azért is releváns, mert Hajós nem csupán előfutára volt egy területnek, hanem már akkor egyértelműen felismerte a felfedezésük elvi és gyakorlati jelentőségét, a jelenleg elfogadott mechanizmushoz hasonló mechanizmusra tett javaslatot, sőt, felvetette azt is, hogy a prolin mint egy enzim viselkedik a reakcióban. Az ipari kutatók eredményei azonban láthatóan nem tudták áttörni az 1970-es és 1980-as évek uralkodó paradigmáját, a királis katalizátorok fejlesztésének fókusza ugyanis a fémorganikus és enzimatikus módszerek irányába tolódott. Ettől függetlenül az akkori kor kiemelkedő szerves vegyészei ismerték Hajós munkásságát, s többek között a Nobel-díjas Robert Burns Woodward is kiaknázta a módszer szintetikus potenciálját, s egy prolinkatalizált aldol-reakciót használt az Erithromycin aszimmetrikus szintézisében.

Az áttörés, s tulajdonképpen a terület újrafelfedezése és önálló diszciplínává válása a 2000-es években történt meg, ami nem csökkenti a Nobel-díjazott List és MacMillan érdemeit. Ugyanakkor nem véletlenül hiányolták sokan Hajós Zoltán nevét az idei kémiai Nobel-díj kihirdetésekor.