Amikor a Covid19 mögött álló molekuláris folyamatokat genomikai módszerekkel térképezték fel, kiderült, hogy a bradikinintermelés valószínűleg ugyancsak fontos szerepet játszhat a betegséget kísérő kórélettani jelenségek kialakulásában (Garvin et al., 2020). Abradikinin az erekre ható kinin peptid, amelynek termelését az angiotenzin-konvertáz enzim 2 (ACE2) stimulálja és az ACE bontja. Mint ismeretes, az ACE2 a SARS-CoV-2 vírus sejtfelszíni receptora. ACovid–19-re az ACE2 fokozott és az ACE csökkent termelése jellemző. Ez a megbomlott egyensúly tehát a bradikinin túltermelődéséhez és csökkent lebontásához vezet. Avírusfertőzés tovább indukálja a hámsejtek felszínén az ACE2-expressziót és a vérben, illetve szövetekben is megnő az ACE2-koncentráció. Abradikinin értágulatot és a vérnyomás csökkenését idézi elő, ami hozzájárulhat a szív-érrendszeri tünetekhez és súlyos esetben a sokk kialakulásához. Az ún. bradikininvihar felelős lehet a szívritmuszavarokért, a tüdőödémáért, a központi idegrendszeri tünetekért és a vázizom károsodásáért is (Bhaskar et al., 2020; Garvin et al., 2020).

A szisztémás gyulladás mellett az utóbbi időben egyre nagyobb figyelem fordult a kiserek károsodása és a tromboembóliás események felé, melyeknek klinikai következményei lehetnek. Más gyulladásos kórképek (például reumatoid artritisz) kapcsán tudjuk, hogy az ereket bélelő belhártya (endotélium) aktivációja, diszfunkciója, az endotélsejteken levő adhéziós molekulák expressziója és az angiogenezis (érújdonképződés) ezekben az állapotokban fokozódik (Ackermann et al., 2020; Bhaskar et al., 2020; Szekanecz et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). ASARS-CoV-2 fertőzés következtében kialakuló légzési elégtelenségben elhunyt betegekben a tüdőszövetben az érendotél gyulladását és fokozott angiogenezist találtak, mely kifejezettebb volt, mint például influenza esetén (Ackermann et al., 2020). Ezen túl, a tüdőben a léghólyagocskákat elválasztó szeptumokban mikrotrombusokat mutattak ki. Ennek fő mechanizmusa, hogy a tüdőben és a vérben nagy mennyiségben termelődő citokinek (például: IL–6, IL–1), illetve komplement fehérjék fokozzák a szöveti faktor termelődését, és ezen keresztül serkentik a véralvadási kaszkádot, valamint a vérlemezkék (trombociták) aktivációját és aggregációját is (Ackermann et al., 2020). ASARS-CoV-2 vírus a trombociták ACE2 molekulájához is kötődik, ezáltal is fokozva a trombóziskészséget (Ackermann etal., 2020). Mikrotrombusok számos belső szervben kialakulhatnak (Ackermann et al., 2020; Bashkar et al., 2020). Avéralvadási kaszkád végterméke, a fibrin, lerakódik a szövetekben. Bontása (fibrinolízis) során fibrinbontási végtermékek, például D-dimer keletkeznek. AD-dimer alkalmas a véralvadási zavar és tromboembóliás események laboratóriumi monitorozására, és szintje több tanulmányban összefüggést mutatott a súlyossággal és a kimenetellel (Ackermann et al., 2020; Caricchio et al., 2020). Mindenesetre a leírt folyamatok miatt a tünetekkel rendelkező Covid19 betegeknek, alacsony molekulatömegű heparint (LMWH), trombocitaaggregáció-gátlót (aszpirin) vagy direkt orális antikoagulánsokat (DOAC) javasolnak (Ackermann et al., 2020; Szekanecz et al., 2021).

A SARS-CoV-2 fertőzés igazolása (PCR- vagy antigén tesztek) és a klinikai tünetek mellett a laboratóriumi biomarkerek és a képalkotók kiemelten fontosak a diagnózis, a követés és a kimenetel szempontjából (1. táblázat). Több ajánlás is született e vonatkozásban (Caricchio et al., 2020; Webb et al., 2020). Mindenki egyetért abban, hogy a rutin laboratóriumi vizsgálat (teljes vérkép, ionok, vese- és májfunkció) mellett fontos a CRP, ferritin, D-dimer, IL–6, LDH és troponin I rendszeres meghatározása. Az IL–6 kivételével az említett biomarkereket a legtöbb laboratórium meg tudja határozni. Ma már az IL–6 kiemelkedő szerepét nem hangsúlyozzák, az IL–6 által stimulált CRP is jól tükrözi a citokinvihart és a szisztémás gyulladást. Az LDH a tüdő, a troponin I a szívizom érintettségét jelezheti. AD-dimer prognosztikai jelentőségéről már szóltunk (Caricchio et al., 2020; Webb et al., 2020). Aképalkotók közül a hagyományos mellkasröntgen nem alkalmas a gyulladás és a fibrózis kimutatására. Magas felbontású CT-t kell végezni. Az ún. tejüveghomály a léghólyagok gyulladását, az ún. lépesméztüdő pedig már az előrehaladott károsodást jelző fibrózist jelzi (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021; Webb et al., 2020).

Úgy tűnik, fontos szerepet játszhat az életkor. Agyakorlatban természetesen látjuk, hogy idősebb korban a Covid19 súlyossága és halálozása magasabb. Az általános tényezőkön (például csökkent védekezőképesség, társbetegségek stb.) túl az utóbbi időben összefüggést találtak a kor és a citokinprofil között. Fiatalokban (<24 évesek) az IFN-γ válasz, melynek szerepe van az antivirális immunitásban, kifejezettebb, míg a gyulladáskeltő IL–6 és kemokinek szintje relatíve alacsony. Mindez kisebb fokú virémiával társul. Akorai kifejezett IFN-γ válasz, a gyors víruseltakarító mechanizmusok miatt enyhébb fokú gyulladás alakul ki, és enyhébb lesz a betegség lefolyása. Idősebb korban (>60 év) sokkal magasabb az IL–6 és kemokinek vérszintje, miközben az IFN-γ válasz késleltetett és kisebb fokú. Ebben a korosztályban a virémia kifejezett, a víruseltakarítás csökkent. Emiatt a gyulladás mértéke fokozott, és ez súlyosabb klinikai lefolyáshoz vezethet (Webb et al., 2020). Akorral összefüggő citokinprofilnak, mint látni fogjuk, esetleg az anticitokin terápiás vizsgálatok sikere vagy éppen sikertelensége szempontjából is jelentősége lehet.

Végül, röviden szólnunk kell arról, hogy a Covid19 betegek akár 30%-ában, a szokásos gyógyulási dinamikával szemben a tünetek akár több hétig is elhúzódhatnak. Az angol köznyelv ezeket a betegeket long-haulereknek nevezi (Marshall, 2020). Ezekben a betegekben a tüdőben maradandó eltérések (lépesméztüdő) keletkeznek, általában a tüdő bazális részén. Atüdőgyulladás típusosan két héten belül felszívódik, ezen esetekben azonban akár hat héten túl is fennmaradhat valamennyi reziduális károsodás. Egyes tanulmányokban a hazabocsátás után 30–40 nappal a betegek háromnegyede még időszakos fulladásról számol be, és 13%-uk még ekkor is használ oxigént. Két hónappal a „gyógyulás” után a betegek több mint felében kifejezett gyengeség, 40%-ában nehézlégzés, 20–30%-ában mozgásszervi (izom- és ízületi), valamint mellkasi fájdalom, légúti tünetek maradnak fent. Agyengeség hátterében tartós szívizomgyulladás állhat, melyet a magasabb troponin I jelezhet. Aháttérben a vírusperzisztencia, a nem gyógyuló gyulladás, vagy korábban lélegeztetett betegek esetében az intubáció hatásait feltételezik. Az is valószínű, hogy amennyiben a citokinvihart nem időben (lásd később) és nem megfelelően kezelik, a tartós tünetes állapot valószínűsége megnő (Marshall, 2020).

A Covid19 lefolyásában a súlyosság szerint öt stádiumot (tünetmentes, enyhe, középsúlyos, súlyos, kritikus betegség) különböztethetünk meg (1. ábra) (Gandhi et al., 2020). Avírusreplikáció fő szakasza az első három (tünetmentes, enyhe, középsúlyos) szakaszra tehető, tehát antivirális kezelésre is elsősorban ekkor van szükség (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Részleteiben nem tárgyaljuk, de megemlítjük, hogy a betegségen átesett, gyógyult személyek véréből nyert konvaleszcens plazma, illetve a részben ebből a plazmából tisztított, részben más biotechnológiai módszerekkel (humanizált egér) létrehozott terápiás vírusellenes antitest vagy „antitestkoktél” is az enyhe vagy középsúlyos betegség idején javasolt (Fábián et al., 2020; Gandhi et al., 2020; Szekanecz etal., 2021). Az egyik ilyen vírusellenes antitestkoktél fejlesztését súlyos, gépi lélegeztetést igénylő betegekben felfüggesztették a hatékonyság elmaradása miatt, ami szintén bizonyítja, hogy ezek a szerek a virémia időszakában lehetnek inkább hatékonyak (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Acitokinvihar következtében kialakuló HIS a középsúlyos szakaszban válik kifejezetté, és a súlyos, majd a kritikus stádiumokban folytatódik, kivéve a gyógyulást vagy halált közvetlenül megelőző rövid időszakot. Agyulladásgátló (kortikoszteroid, citokingátló) terápia tehát a súlyos-kritikus szakaszokban lehet igazán hatékony (Gandhi et al., 2020). Asúlyossági stádiumok mellett egyfajta időablakot is javasolt betartani. Eszerint optimálisan a tünetek jelentkezésétől legalább hét napon túl, de a kórházi kezelést igénylő állapotromlás kezdetétől számított tizennégy napon belül ideális a HIS gyógyszeres kezelése (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021; Webb et al., 2020).

Korábban már szóltunk a laboratóriumi biomarkerek diagnosztikus és klinikai kimeneteli jelentőségéről. Néhány esetben a terápiaválasztásban és a kezelés sikerének előrejelzésében is jelentőségük lehet, hiszen, mint látni fogjuk, a vegyes betegcsoportokban gyakran van terápiás kudarc. Abetegekben a szisztémás gyulladás mértéke, a citokinszintek erősen változóak. Korábbi vizsgálatok szerint a kiinduláskor magas CRP, D-dimer, ferritin, valamint, az anti-IL–6-kezelés esetében, az IL–6-szint magas volta indokolhatja a citokingátló kezelést (Caricchio et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Egy vizsgálatában, ahol kortikoszteroid és az IL–6-receptor-gátló tocilizumab hatását vizsgálták, a beválasztási kritériumok része volt a CRP- és a D-dimer-szint (Szekanecz et al., 2021). Egy tanulmányban a betegséglefolyás első két hetében a D-dimer volt a túlélés egyik legjobb előjelzője: a kiinduláskor 3500 ng/ml alatti D-dimer értéket mutatók túlélése szignifikánsan jobb volt, mint azoknak, ahol ez az érték >3500 volt (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021).

A citokinvihar gyógyszeres kezelését illetően először röviden a kortikoszteroidokról szólunk. Asúlyos állapotú, lélegeztetésre vagy oxigénterápiára szoruló betegek esetében a dexamethason szignifikánsan javította a túlélést, és ezért az EMMI-kézikönyvben is szerepel (EMMI, 2020; Szekanecz et al., 2021). Ametilprednizolon is hasonlóan jól alkalmazható, és több klinikai vizsgálat igazolta hatékonyságát (Szekanecz et al., 2021). Akortikoszteroidok kapcsán helyre kell tennünk azt a látszólagos ellentmondást, mely szerint ezek a szerek általában fokozzák az infekciók rizikóját, másrészt viszont alkalmasak a Covid19 előrehaladott stádiumának kezelésére (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Valóban, több, például reumatológiai betegségekben végzett vizsgálat alapján a tartósan szedett kortikoszteroid magasabb kumulatív dózisa, retrospektíve összefüggést mutatott a SARS-CoV-2 iránti fogékonysággal és a Covid19 súlyosságával. Ez azonban nem mond ellent annak, hogy a már kialakult Covid19 során a HIS kialakulásakor, amikor már többnyire a vírustól független gyulladásos folyamat zajlik, a rövidebb időtartamú, nagyobb dózisú kortikoszteroid-kezelés kifejezetten hatékony (Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021; Webb et al., 2020). Az Európai Reumaliga (EULAR) vizsgálatában a súlyos lélegeztetett betegek az első napon 250 mg, majd négy napig 80 mg metilprednizolont kaptak (Szekanecz et al., 2021).

Az autoimmun-gyulladásos betegségek kezelésére évek, évtizedek óta alkalmazzuk a célzott terápiákat. ACovid19 kezelésében főként a citokinek, elsősorban az IL–6-ot és IL–1-et gátló biologikumok és a több citokint egyidejűleg gátló tirozin-kináz- (JAK) gátlók terjedtek el (Fábián et al., 2020; Furlow, 2020; Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Többféle IL–6- és IL–6-receptor-gátlót (tocilizumab, sarilumab, siltuximab) próbáltak már ki számos tanulmányban (Furlow, 2020; Szekanecz et al., 2021). Máig a legtöbb klinikai vizsgálat a tocilizumabbal történt. Ezekben a vizsgálatokban a tocilizumabkezelés hatására már napok alatt csökkent a láz, a lélegeztetés igénye és emelkedett az oxigénszaturáció (SpO2). Mindezt a gyulladás (CRP) csökkenése és a kezelés kezdetén észlelt csökkent limfocitaszám normalizálódása kísérte. Atüdő CT képe a legtöbb esetben javult (Szekanecz et al., 2021; Lakatos et al., 2020). Hazánkban az első Covid19 beteget a Dél-pesti Centrumkórház/Országos Hematológiai és Infektológiai Intézetben (DPC-OHII) kezelték tocilizumabbal. Ahatvannégy éves beteg sikeres kezeléséről a munkacsoport a közelmúltban számolt be (Lakatos et al., 2020), és azóta idehaza is több centrumban kezeltek HIS-betegeket IL–6-receptor-gátlóval. Felmerült az is, hogy a citokingátlót kombinálva alkalmazzák antivirális szerrel. Jelenleg folyik egy ilyen vizsgálat tocilizumab és remdesivir kombinációjával (Szekanecz et al., 2021). Asarilumabról később lesz szó. Az IL–6 mellett az IL–1 is ígéretes célpont lehet. Már szóltunk róla, hogy a természetes immunitással összefüggésben az ún. inflammaszóma aktiválódása következtében IL–1-termelés indul be. Mind az ún. NLRP3-inflammaszóma, mind az IL–1 szerepet játszik a Covid–19-et kísérő citokinvihar tüneteinek kialakulásában (Bhaskar et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Ennek megfelelően IL–1-gátlók (például: anakinra, kanakinumab) is alkalmazhatók ebben a kórképben. Több vizsgálatban az anakinra a tocilizumabbal összevethető módon javította a túlélést (Szekanecz et al., 2020; Szekanecz et al., 2021).

A másik gyógyszercsoport, amellyel kapcsolatban több, részben hazai tapasztalat is van, a JAK- (Janus-kináz) gátló baricitinib és ruxolitinib. AJAK-STAT-útvonal számos citokinsejten belüli jelátvitelben vesz részt (Szekanecz et al., 2020). AJAK-inhibitorok közül a baricitinibbel kapcsolatban van több adat. Abaricitinib az említett citokingátló, gyulladásellenes hatása mellett a vírus sejtbe történő penetrációját is gátolja. Hatékonyan mérsékli a citokinvihart, ezen belül csökkenti az IL–6, IL–1 és TNF-α szintjét, valamint emeli a T- és B-limfociták számát (EMMI, 2020; Szekanecz et al., 2020). Egy tanulmányban a baricitinib a kontrollhoz képest hétnapos kezelést követően normalizálta a limfocitaszámot, csökkentette az IL–6- és IL–1-szintet, és fokozta a SARS-CoV-2 elleni neutralizáló antitestek termelését. Mindezt klinikailag a lélegeztetés igényének csökkenése és a tüdő oxigénellátottságának emelkedése kísérte (Szekanecz et al., 2021). Meg kell említenünk, hogy bár több próbálkozás van az anticitokin és antivirális szerek kombinálásával, a baricitinib és a remdesivir kombinációja volt az első, amelyet hatékonysága miatt az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) sürgősségi esetek kezelésére engedélyezett 2020 novemberében (URL1).

Mint említettük, az OGYÉI időről időre közzéteszi a Covid19-ben, indikáción túli gyógyszeralkalmazás keretén belül alkalmazható készítmények listáját. Ezek alapján, elsősorban a rendelkezésre álló klinikai bizonyítékokra alapozva, a citokinvihar kezelésére alkalmas szerek listájára a tocilizumab, sarilumab, baricitinib és ruxolitinib került fel. Ezeken túl kizárólag klinikai gyógyszervizsgálat keretében alkalmazhatók a TNF-α- gátlók (infliximab, adalimumab), az IL–1-gátló kanakinumab, valamint az IL–6-gátló siltuximab is (OGYÉI, 2020).

Ami a citokinvihar kezelését illeti, az említett korai sikereket követően az első nagy III. fázisú tocilizumab vizsgálatban, bár egyelőre csak a gyártó híradására szorítkozhatunk (URL3), sem az elsődleges (klinikai státusz szignifikáns javulása), sem a másodlagos végpont (a halálozás szignifikáns csökkenése) nem teljesült. Nem szignifikáns, pozitív tendencia volt megfigyelhető a kórházi elbocsátás idejét tekintve (Furlow, 2020; Szekanecz et al., 2021). Abeválasztási kritériumok közt igazolt Covid19 és az oxigénszaturáció csökkenése szerepelt, de egyéb fent említett biomarkereket nem alkalmaztak (Furlow, 2020). Ezen cikk írásakor közölték egy másik, 243 betegen végzett vizsgálat eredményeit, ahol középsúlyos, de már kórházi kezelést igénylő betegeken a tocilizumab nem csökkentette a halálozást és az intubáció szükségességét. Avizsgálatba fiatalokat is bevettek, csak egy biomarkert használtak, és a kiindulási IL–6-szint átlagában normál tartományban volt (Stone et al., 2020). Asarilumabbal végzett nyílt vizsgálatban a sarilumab a rutin ellátáshoz (standard of care) képest, nem váltott ki szignifikáns klinikai javulást, teljes, illetve lélegeztetésmentes túlélést HIS stádiumú betegekben. Itt a gyulladásos markerek és az IL–6-szint is beválasztási kritérium volt. Másrészt azonban ebben a vizsgálatban a betegek relatíve fiatalok voltak, és a kiindulási IL–6-szint nem korrelált a hatékonysággal (Szekanecz et al., 2021). Akor és az IL–6-szint közti összefüggést a korábbiakban említettük (Szekanecz et al., 2021; Webb et al., 2020), és elképzelhető, hogy ha egy vizsgálatban nagyobb a fiatalabbak aránya, az IL–6-szint nem elég magas a hatékonysághoz. Ezt követően a III. fázisú vizsgálatban a sarilumab szintén nem teljesítette az elsődleges és másodlagos végpontokat. Asarilumab nem szignifikáns mértékben, numerikusan csökkentette a hospitalizáció idejét, és a kritikus csoportban (a súlyos csoportban nem) a mortalitás csökkenésének tendenciáját is észlelték, de ezek a hatások nem voltak szignifikánsak (URL4).

Mindezek után mivel magyarázhatjuk, hogy néhány nagyobb beteganyagon végzett vizsgálatban, a korábbi sikerek ellenére, csalódást keltő eredmények születtek? Abevezetésben említettük, hogy a valóban jelentős citokintermeléssel járó HIS az összes Covid19 beteg mindössze 3–4%-ában, a súlyos esetek 5–11%-ában figyelhető meg (Szekanecz et al., 2021). Alegvalószínűbb, hogy részben az időfaktor miatt a legtöbb vizsgálatba nem vagy lazán szelektált betegeket vonnak be, akik között fiatal és idős, alacsony, illetve magas gyulladásos biomarkerekkel rendelkező betegek is vannak (Caricchio et al., 2020; Furlow, 2020; Stone et al, 2020). Mivel, mint láttuk, a kortól függően változik a citokinprofil, és a legtöbben több biomarker (CRP, IL–6, D-dimer, ferritin) együttes használatát ajánlják, a nem megfelelő beválasztás (stratifikáció) eredménytelenséghez vezethet (Caricchio et al., 2020; Furlow, 2020; Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021). Valóban, amíg a korábbi, limitált központban végzett vizsgálatokban, ahol megfelelő eredmény született, a betegeket súlyosság és a gyulladás foka szerint szelektálták (Caricchio et al., 2020; Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021), addig a nagyobb vizsgálatokban esetleg nem vagy csak kevés biomarkert használtak, és a koreloszlás is széles skálán mozgott (Furlow, 2020; Stone et al., 2020). Mivel a citokinvihar és a HIS a Covid19 betegek csak kis százalékában jelentkezik, nagyon fontos a megfelelő kiválasztás. Természetesen egyéb tényezők, mint a mellette szedett gyógyszerek (kortikoszteroid, hidroxiklorokvin), az általános betegellátás színvonala szempontjából is lehettek különbségek az egyes vizsgált betegpopulációkban (Furlow, 2020; Szekanecz et al., 2021).

Ami a terápiás stratégiát illeti, a betegséglefolyás kezdetén inkább az antivirális, a szervi érintettség, a HIS bekövetkezte után viszont az immunszuppresszív kezelésnek lehet helye, amit az is bizonyít, hogy előrehaladott állapotban a vírusellenes szerek, az enyhe-középsúlyos betegekben pedig a citokingátlók önmagukban nem eléggé hatékonyak. Stratégiailag valószínűleg a betegek egy jelentős részében, a stádiumokat és az egyes szerek hatásmechanizmusát figyelembe véve (1. ábra), a kombinációs kezelésé a jövő (Furlow, 2020; Gandhi et al., 2020; Szekanecz et al., 2021).